Болезнь Уиппла: происхождение, клиническая картина, лечение

Пер. с англ. Н.Д. Фирсовой

Источник: Annals of Gastroenterology 2004

Авторы: М. Пиргиоти, А. Кириакидис

 

Вступление

Болезнь Уиппла представляет собой редкую системную инфекцию, которая поражает преимущественно тонкую кишку, но может влиять на все органы человеческого тела. Возбудителем является Tropheryma Whipplei (T. whipplei). Его название происходит от греческих слов «троф», что означает питание, и «эрима», что означает барьер, а также имени человека, который открыл болезнь – Джорджа Уиппла. Наиболее распространенными симптомами являются диарея и потеря веса, но существует и много других проявлений, которые не связаны с тонкой кишкой: поражение брыжеечных лимфатических узлов, артралгия, лихорадка, расстройства центральной нервной системы и зрения.

 

История

О первом случае болезни Уиппла сообщили Оллчин и Хебб в 1895 году, не понимая, что это особая болезнь. Джордж Уиппл в 1907 году распознал первый случай болезни, которая теперь носит его имя. Его пациент был 36-летним врачом, у которого наблюдалась постепенная потеря веса, неопределенные абдоминальные признаки и полиартрит. Его стул состоял из нейтральных жиров и жирных кислот. Пациент умер примерно через пять лет после появления симптомов. 9 мая 1907 года Джордж Уиппл провел вскрытие этого пациента. В результате аутопсии был обнаружен полисерозит, поражение аортального клапана и осаждения жира в слизистой оболочке кишечника и брыжеечных лимфатических узлов с заметной инфильтрацией макрофагами. Кроме того, Уиппл сообщил о наличии палочковидных бацилл в собственном слое слизистой оболочки кишечника, но он не отнес их к причине болезни. Используя специальное окрашивание, он выявил наличие жирных кислот, но ему не удалось обнаружить нейтральный жир, и поэтому он допустил ошибку, считая, что это заболевание вызвано аномалией метаболизма жиров. Поэтому он назвал это заболевание «кишечной липодистрофией».

Сходство между случаем Оллчина и Хебба и случаем Уиппла было обнаружено в 1961 году, когда Морган просмотрел оригинальные ткани с пятнами и продемонстрировал PAS-положительные макрофаги. PAS-положительные макрофаги в собственном слое тонкой кишки считаются патогномоничными болезни Уиппла. В 1952 году Паули первым успешно использовал для лечения системные антибиотики. В 1958 году была проведена первая биопсия, позволившая выставить диагноз. Переломным моментом в истории болезни Уиппла были первые исследования слизистой оболочки кишечника с электронной микроскопией в начале 1960-х годов.

Второй случай болезни Уиппла, который был описан, произошел в Германии в 1930 году. С 1907 по 1950 год представлены 34 случая, с 1951 по 1969 год – 245 и с 1970 по 1984 год – 317.

Многие попытки культивировать бактерии потерпели неудачу. Первая успешная попытка зарегистрирована в 1997 году, когда для выращивания бактерии были использованы человеческие макрофаги, инактивированные интерлейкином.

 

Эпидемиология

Болезнь Уиппла является редкой бактериальной инфекцией. По некоторым статистическим данным, мужчины страдают в 8 раз чаще, чем женщины. Средний возраст заболевших – от 35 до 60 лет, но описана болезнь Уиппла и у младенцев, и у пожилых людей (диапазон от 3 месяцев до 81 года).

Интересно, что болезнь Уайппла преобладает у белых кавказцев, и нередко встречается в одной семье. Это может быть связано с иммуногенетическими факторами, с генетической предрасположенностью. Многие пациенты с болезнью Уиппла имеют недостаток продукции интерлейкина-12 моноцитами макрофагов, связанный с уменьшенной способностью продуцировать гамма-интерферон Т-клетками, таким образом, у них снижена активность и функция макрофагов. Кроме того, у 28-44% пациентов, страдающих этим заболеванием, обнаруживается HLA B27, в то время как в здоровой популяции он выявляется лишь у 8%.

Люди являются единственным известным хозяином болезни. Нет доказательств передачи возбудителя от человека человеку. В исследовании Майволд (Maiwald) сообщается об обнаружении ДНК, специфичной для возбудителя болезни Уиппла, в 25 из 38 образцов сточных вод из пяти различных очистных сооружений, что свидетельствует о том, что источником инфицирования может быть окружающая среда. Кроме того, болезнь Уиппла наблюдалась с высокой частотой у фермеров и плотников.

Филогенетический анализ, основанный на амплификации последовательности 16rRNA с использованием широкого ряда бактериальных ПЦР-праймеров, показал, что существует связь между T. whipplei и актиномицетами.

 

Клинические признаки

Болезнь Уиппла представляет собой системное заболевание, проявления которого зависят от вовлеченных органов. Наиболее часто сообщают о кишечных проявлениях, что помогает определить «классическую» болезнь Уиппла, но нередко внекишечные клинические признаки, такие как артрит, лихорадка и другие, предшествуют классическим в течение нескольких лет. Четыре основных симптома: диарея, потеря веса, боли в животе и мигрирующая артралгия. Менее часты: озноб, лихорадка, симптомы со стороны сердечно-сосудистой и центральной нервной системы (ЦНС).

Наиболее заметны проявления со стороны желудочно-кишечной системы. Это хроническая диарея, вздутие живота, болезненность и синдром мальабсорбции (боль в животе, стеаторея, потеря веса). Потеря веса и диарея наблюдаются менее часто у пациентов, которым поставили диагноз до 40 лет. Боль в животе эпигастральная, появляется обычно после еды.

Одновременно с желудочно-кишечными симптомами возникают периферические отеки из-за потери белка в кишечнике. Иногда наблюдаются острые или хронические кровотечения из кишечника.

Артралгии характеризуются как мигрирующие, рецидивирующие, симметричные, не деформирующие, множественные, они могут наблюдаться с перерывами в течение многих лет до постановки диагноза (часто их сопровождает лихорадка). Полиартрит обычно острый, симметричный, мигрирующий с участием периферических суставов. Наиболее часто вовлекаются коленные, голеностопные, плечевые, запястные и пальцевые суставы.

Симптомы поражения ЦНС – слабоумие, очаговые признаки со стороны черепно-мозговых нервов, потеря памяти, нистагм, офтальмоплегия, пальпебральный птоз, бессонница, миоклонус и гипоталамические симптомы, такие как гиперфагия и полидипсия. Также могут присутствовать эпилепсия, очаговые церебральные признаки, атаксия и менингит. Головная боль – еще одно из частых проявлений. Могут присутствовать депрессия, когнитивные расстройства, упадок, сумбурность, поведенческие и личностные изменения и потеря памяти. Неврологические симптомы могут наблюдаться при первичной диагностике и могут сопровождать кишечные проявления, но чаще их наблюдают как проявление рецидива заболевания во время или после лечения антибиотиками.

Встречаются нарушения со стороны глаз, с участием ЦНС или без него: увеит, ретинит, кератит, неврит зрительного нерва и папиллоэдема. Другие симптомы неспецифичны и включают глаукому, хемоз, кровоизлияние в сетчатку, фиброваскулярный паннус, язвы роговицы, атрофию зрительного нерва. Гистопатологически PAS-положительные макрофаги были выявлены в глазу при аутопсии, в витрэктомических образцах, что позволило идентифицировать болезнь у некоторых пациентов. Нарушения движения глаз являются следующим наиболее распространенным симптомом. Офтальмоплегия носит супрануклеарный характер с вертикальным, а не горизонтальным движением. Считается, что окуломастикаторная миоритмия и окулофациальноскелетная миоритмия патогномоничны для болезни Уиппла.

Нарушения со стороны сердца не являются чем-то необычным для болезни Уиппла, но их клиническое проявление часто маскируется желудочно-кишечными симптомами. Может вовлекаться эндокард, миокард, перикард и даже коронарные артерии. Сообщалось, что до 30% пациентов с болезнью Уиппла присутствуют сердечные шумы (как правило, аортальная недостаточность, митральный стеноз), а в посмертных исследованиях часто обнаруживается эндокардит.

Другими проявлениями являются пигментация кожи, которая указывает на тяжелое течение болезни Уиппла, периферическая лимфаденопатия, хронический непродуктивный кашель, плевральный выпот, боль в груди и одышка.

Наконец, интересной особенностью является дифференциация клинического течения и развития болезни Уиппла. Согласно Энзингеру и Хелвингу, заболевание развивается в 3 этапа: на первом этапе, продолжительность которого может достигать 20 лет, есть неспецифические симптомы, такие как артралгии, анорексия, диспепсия, кашель, торакальная боль и низкая лихорадка. Второй этап характеризуется последовательной диареей, болью в животе, потерей веса и постепенным рецидивом симптомов до третьей, заключительной стадии, на которой преобладают симптомы синдрома мальабсорбции и неврологических расстройств.

 

Диагностика

Болезнь Уиппла следует заподозрить у пациентов с потерей веса, диареей, артралгиями, лихорадкой и незначительными жалобами на желудочно-кишечный тракт. Следует также проявить настороженность, когда присутствует деменция без видимой причины; боли в груди и хронический кашель с инфильтратом легкого, который имитирует саркоидоз; гиперпигментация кожи, которая не имеет никакого отношения к дисфункции надпочечников или гипербилирубинемии.

Физическое обследование пациентов богато находками, которые зависят от стадии заболевания, в основном со стороны синдрома мальабсорбции и пораженных органов. Низкое кровяное давление, боль в животе и вздутие – общие признаки. У более чем 50% пациентов присутствует лимфаденопатия.

Клинический диагноз может быть затруднен, если отсутствуют желудочно-кишечные симптомы.

Однако симптомы со стороны кишечника также обнаруживаются при амилоидозе, болезни Крона и лимфомах. Гиперпигментация кожи часто ошибочно диагностируется как болезнь Аддисона. Уникальным признаком поражения ЦНС при болезни Уиппла является окулофациальноскелетная миоритмия и окуломастикаторная миоритмия.

Стандартным средством диагностики болезни Уиппла является ПЦР-анализ для выявления T-whipplei.

Это важный диагностический инструмент, особенно у пациентов с необычными клиническими проявлениями. ПЦР полезна и для мониторинга реакции на терапию. Однако в силу некоторой специфики этого исследования (например, ПЦР-загрязнение может легко происходить, если верно, что T. whipplei связан с окружающей средой), в целях точной диагностики интерпретация ПЦР должна сопровождаться гистологическим и клиническим подтверждением.

Серологические тесты полезны и важны, поскольку их можно использовать для диагностики болезни и назначения соответствующей терапии. Существуют антигены, которые могут быть получены при культивировании бактерий болезни Уиппла, пригодные для проведения серологических тестов. Использование монослоя, инфицированного возбудителем болезни Уиппла, позволяет провести иммунофлуоресцентный серологический тест. После специальной процедуры в образцах сыворотки определяют титры IgG и IgM. Диагноз болезни Уиппла также может быть сделан с помощью иммуногистохимии образцов биопсии тонкой кишки.

 

Терапия

Терапия заключается в применении антибиотиков. На сегодняшний день используются хлорамфеникол, тетрациклин, пенициллин, стрептомицин, TMP-SMX (котримоксазол). Другие используемые антибиотики – рифампин и пефлоксацин. Вначале лечение Андера с хлорамфениколом, которое было успешным, в значительной степени игнорировалось до тех пор, пока гипотеза об инфекционной этиологии болезни Уиппла не подтвердилась с помощью электронной микроскопии в 1960 году, и серия исследований 1965 года доказала, что антибиотики являются эффективными препаратами лечения. Кроме того, с использованием антибиотиков уменьшилось количество смертей и заболеваемости.

Проводится соответствующее лечение осложнений заболевания, например, применение противосудорожных препаратов при судорогах, вальпроата, клонезепама и пирацетама при миоклонусе.

За пациентами во время лечения следует внимательно наблюдать. Клинические проявления болезни Уиппла обычно улучшаются, и ПЦР становится отрицательной в течение нескольких недель после начала терапии. Гистопатологические изменения могут сохраняться в течение многих лет. Таким образом, использование ПЦР играет важную роль для оценки реакции и коррекции антибактериальной терапии.

Рецидивы после лечения болезни Уиппла распространены, наиболее частым проявлением рецидива, который может произойти через несколько лет после антибиотикотерапии, являются неврологические нарушения. Кроме того, неврологические осложнения обычно более выражены у пациентов с рецидивирующей болезнью Уиппла. Рецидив чаще случается тогда, когда курс первичной терапии был слишком коротким. Рецидив хуже поддается лечению, чем первичный эпизод.

Болезнь Уиппла, оставленная без лечения, смертельна, но в настоящее время ее можно успешно лечить с использованием определенных антибиотиков, поэтому необходимо использовать все возможности для ее своевременной диагностики.

М. Пиргиоти, А. Кириакидис

Связаться с нами