Нейродегенерация

Авторы: Серж Пржедборски, Микель Вила и Вернис Джексон-Льюис  

Пер. с англ. Н.Д. Фирсовой (2018)

 

Нейродегенерация«Нейродегенерация» – широко используемый термин, значение которого, как полагают, понимается повсеместно. И все же найти точное определение нейродегенерации гораздо труднее, чем можно себе представить. Часто нейродегенерация упоминается лишь случайно и почти не обсуждается в основных медицинских учебниках и даже не полностью определяется в самых полных словарях. Этимологически слово состоит из префикса «нейро», который обозначает нервные клетки, то есть нейроны, и слова «дегенерация», которое относится, в случае тканей или органов, к процессу утраты ими структуры или функции. Таким образом, в строгом смысле этого слова, нейродегенерация соответствует любому патологическому состоянию, поражающему в основном нейроны. На практике нейродегенеративные заболевания представляют собой большую группу неврологических расстройств с гетерогенными клиническими и патологическими проявлениями, затрагивающими определенные подмножества нейронов в определенных функциональных анатомических системах; они возникают по неизвестным причинам и неуклонно прогрессируют. И наоборот, новообразования, отеки, кровоизлияния и травмы нервной системы, которые не являются первичными заболеваниями нейронов, не считаются нейродегенеративными расстройствами. Заболевания нервной системы, которые связаны не с нейронами как таковыми, а скорее с их производными, такими как миелиновая оболочка, что наблюдается при рассеянном склерозе, также не являются нейродегенеративными расстройствами или патологиями, при которых нейроны погибают в результате известной причины, такой как гипоксия, яд, метаболические дефекты или инфекции.

Среди сотен различных нейродегенеративных расстройств до сих пор львиную долю внимания уделяли лишь немногим, в основном это болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз. Многие из менее распространенных или широко распространенных нейродегенеративных расстройств, хотя и не менее разрушительных, по существу игнорируются.

Наиболее постоянным фактором риска развития нейродегенеративного расстройства, особенно болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона, является возраст. За прошедшее столетие темпы роста населения в возрасте 65 лет и старше в промышленно развитых странах значительно превышали темпы роста населения в целом. Таким образом, можно ожидать, что в течение следующих поколений доля пожилых граждан удвоится, и, скорее всего, увеличится доля лиц, страдающих каким-либо нейродегенеративным расстройством. Этот прогноз находится в центре растущей обеспокоенности медицинского сообщества и законодателей, поскольку можно легко предвидеть возрастание эмоционального, физического и финансового бремени, связанного с этими, приводящими к инвалидности, болезнями, для пациентов, лиц, осуществляющих за ними уход, и общества. Проблема усугубляется тем фактом, что, хотя на сегодняшний день существует несколько одобренных лекарств, которые в некоторой степени облегчают симптомы некоторых нейродегенеративных заболеваний, их постоянное применение часто связано с изнурительными побочными эффектами, и ни одно из них не останавливает прогрессирование дегенеративного процесса. Разработке эффективных профилактических или защитных методов лечения препятствует недостаточность наших знаний о причинах и механизмах, из-за которых нейроны погибают при нейродегенеративных заболеваниях. Несмотря на эту мрачную перспективу, некоторые нейробиологические открытия приблизили, как никогда, день, когда секреты нескольких нейродегенеративных расстройств будут раскрыты, и станут доступны эффективные терапевтические стратегии.

В этой серии «Перспектива» будут рассмотрены отдельные генетические и молекулярные достижения, относящиеся к биологии нейродегенерации, например, апоптозу, окислительному стрессу и дисфункции митохондрий. Хотя некоторые из них будут обсуждаться с точки зрения общих механизмов, лежащих в основе гибели нейронов, другие будут обсуждаться в контексте конкретного заболевания, такого как боковой амиотрофический склероз или болезнь Хантингтона. С разных точек зрения в этой серии читатели могут получить исчерпывающую информацию о выдающихся нейродегенеративных заболеваниях как с клинической, так и с молекулярной точки зрения. В качестве преамбулы к серии, однако, было бы полезно обсудить некоторые общие понятия, связанные с нейродегенерацией, которые должны помочь подготовить почву для более подробных обзоров.

 

Классификация нейродегенеративных заболеваний

Число нейродегенеративных заболеваний в настоящее время оценивается в несколько сотен, и, по-видимому, среди них многие клинически и патологически пересекаются друг с другом, что делает их практическую классификацию довольно сложной. Эта проблема еще более осложняется тем фактом, что при таких заболеваниях, как мультисистемная атрофия, когда поражаются несколько областей мозга, различные комбинации поражений могут приводить к различным клиническим картинам. Кроме того, один и тот же нейродегенеративный процесс, особенно в начале, может поражать различные участки мозга, что делает данное заболевание очень вариабельным с точки зрения симптомов. Несмотря на эти трудности, наиболее популярная классификация нейродегенеративных расстройств по-прежнему основана на преобладающем клиническом признаке или топографии преобладающего поражения, а нередко и на комбинации обоих. Соответственно, нейродегенеративные нарушения ЦНС могут, например, сначала быть сгруппированы в заболевания коры головного мозга, базальных ганглиев, ствола мозга и мозжечка или спинного мозга. Затем в каждой группе данное заболевание может быть дополнительно классифицировано на основе его основных клинических признаков. Например, группу заболеваний, которые преимущественно влияют на кору головного мозга, можно разделить на приводящие к слабоумию (например, болезнь Альцгеймера) и не приводящие к слабоумию заболевания. Следует отметить, что, хотя болезнь Альцгеймера является наиболее часто упоминаемой причиной деменции при патологии коры головного мозга, деменция, по-видимому, может наблюдаться как минимум при 50 различных заболеваниях. Кроме того, слабоумие наблюдается не только при нейродегенеративных заболеваниях; оно также часто сопровождает ишемические, метаболические, токсические, инфекционные и травматические поражения головного мозга.

Заболевания, в которых преимущественно участвуют базальные ганглии (ряд глубоких ядер, расположенных у основания переднего мозга, в том числе хвостатое ядро, бледный шар, черная субстанция, субталамическое ядро, красное ядро ​​и некоторые ядра таламуса и ствола мозга), по существу, характеризуются нарушениями движения. Исходя из феноменологии аномальных движений, заболевания базальных ганглиев можно классифицировать как гипокинетические и гиперкинетические. Гипокинетические расстройства базальных ганглиев воплощаются в виде болезни Паркинсона, при которой амплитуда и скорость произвольных движений уменьшаются или, в крайних случаях, даже отсутствуют, что приводит к тому, что пациент становится заключенным в своем собственном теле. Помимо болезни Паркинсона, выделяют паркинсонизм, который связан, по крайней мере, с двумя из следующих клинических признаков: тремор в покое, медлительность движений, ригидность и постуральная нестабильность; он также обнаруживается при множестве других заболеваний базальных ганглиев. В некоторых случаях (например, стриатонигральная дегенерация) присутствует только паркинсонизм, но в других, часто называемых синдромами «паркинсон плюс», есть паркинсонизм плюс признаки мозжечковой атаксии (например, оливопонтоцеребеллярная атрофия), ортостатическая гипотензия (например, синдром Шай-Драгера) или паралич вертикальных движений глаз (например, прогрессирующий надъядерный паралич). Поскольку на раннем этапе паркинсонизм может быть единственным клиническим проявлением синдромов «паркинсон плюс», трудно установить точный диагноз, пока пациент не достигнет более поздней стадии заболевания. Эта проблема хорошо иллюстрируется тем фактом, что у более чем 77% пациентов с паркинсонизмом в жизни диагностируется болезнь Паркинсона, но у четверти из них при вскрытии обнаруживаются поражения, несовместимые с болезнью Паркинсона. На другом конце спектра находятся гиперкинетические нарушения базальных ганглиев, которые выражаются в болезни Хантингтона и эссенциальном треморе. При этих двух заболеваниях чрезмерные аномальные движения, такие как хорея или тремор, накладываются на нормальные произвольные движения и мешают им. Хотя гиперкинетические нарушения базальных ганглиев, вероятно, столь же разнообразны, как и гипокинетические, их точная классификация, даже в течение жизни, менее проблематична, отчасти потому, что для некоторых из этих синдромов существуют специфические маркеры заболевания, в частности, мутации генов.

Классификация нейродегенеративных заболеваний мозжечка и связанных с ним структур является особенно сложной из-за поразительного совпадения различных патологических состояний. Действительно, некоторые заболевания мозжечка легко можно сгруппировать в три основных нейропатологических типа: атрофия мозжечка и коры (поражение, связанное с клетками Пуркинье и нижними оливами), атрофия понтоцеребеллярных структур (поражение мозжечка и варолиева моста) и атаксия Фридрейха (поражение, в которое вовлечена задняя колонна спинного мозга, периферические нервы и сердце). Тем не менее, некоторые другие заболевания мозжечка и связанных с ним структур не могут быть отнесены к ни одной из этих категорий, например, мозжечково-красноядерная дегенерация, при которой наиболее заметные поражения находятся в зубчатых и красных ядрах, и болезнь Мачадо-Джозефа, при которой дегенерация затрагивает нижние и верхние двигательные нейроны, черную субстанцию и зубчатую извилину.

К нейродегенеративным заболеваниям, которые преимущественно влияют на спинной мозг, относятся боковой амиотрофический склероз и мышечная атрофия позвоночника, при которых наиболее тяжелые поражения обнаруживаются в передней части спинного мозга, и уже упоминавшаяся атаксия Фридрейха, при которой самые тяжелые поражения обнаруживаются в задней части спинного мозга. Наконец, существует одна группа неврологических заболеваний, которые часто, но не всегда, считают нейродегенеративными из-за их хронического течения и неизвестного этиопатогенеза, но которые, в отличие от описанных выше, не обнаруживают явных структурных отклонений. К ним относятся торсионная дистония, синдром Туретта, эссенциальный тремор и шизофрения. Различные исследования мозга и электрофизиологические исследования выявили значительные функциональные нарушения во всех этих единичных нейродегенеративных расстройствах, но еще не позволили нам раскрыть их химические нейроанатомические субстраты.

За последние два десятилетия значительные успехи нейрогистологических методов, таких как иммуногистохимия, заменили или дополнили многие классические гистологические подходы. Несомненно, эти новые методы улучшили чувствительность и специфичность нейропатологических диагностических критериев и, следовательно, точность классификации нейродегенеративных расстройств. Однако, несмотря на то, что эти новые методы могут теперь определять наличие определенных включений или отложений или степень глиоза в определенных областях мозга, ни одна из уже усовершенствованных классификаций нейродегенеративных заболеваний не является полностью удовлетворительной. С другой стороны, включение в наш арсенал нейропатологических диагностических инструментов новейших фундаментальных научных методов, таких как генная матрица, ПЦР, вестерн-блот и лазерная микродиссекция, должно дать новые подсказки относительно того, как эффективно классифицировать нейродегенеративные заболевания. Основываясь на использовании некоторых из этих новых технологий, новая школа мысли предпочитает классификацию не по невропатологическим признакам заболеваний, а по их молекулярным характеристикам. В этом новом подходе невропатологические объекты, которые раньше принадлежали к очень разным категориям, объединяются на основании общего молекулярного дефекта. Например, болезнь Хантингтона, спинальная мозжечковая атрофия и миотоническая дистрофия попадают в категорию тринуклеотид-повторяющихся заболеваний; болезнь Крейтцфельда-Якоба, синдром Герстманна-Штраусслера-Шейнкера и фатальная семейная бессонница попадают в категорию прионных заболеваний; болезнь Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич и диффузная деменция с тельцами Леви попадают в категорию синуклеинопатий; а кортикобазальная дегенерация, лобно-височная деменция с паркинсонизмом, связанным с 17 хромосомой (FTDP-17), и болезнь Пика определяются в категорию таупатий. Хотя до сих пор не решено, сможет ли эта новая классификация смягчить ранее возникшие проблемы, мы считаем, что она обещает быть менее двусмысленной и более клинически и терапевтически практичной.

 

Источник:

  • The Journal of Clinical Investigation, 2003 Jan 1; 111(1): 3–10
2020 © Все права защищены 365 Med.ru