Синдром ломкой X-хромосомы

Автор: д-р Шубха Р. Пхадке

Научный редактор: проф. Коэнраад Деври

Кафедра медицинской генетики, Санджай Гангхи последипломный институт медицинских наук, Лакхнау, Индия

Пер. с анг. Н.Д. Фирсовой (2018)

 

Аннотация

Синдром хрупкой Х-хромосомы (синдром ломкой Х-хромосомы, синдром Мартина – Белл, fragile X syndrome, FraX) является наиболее частой причиной наследственной умственной отсталости. Это вызвано динамической мутацией, то есть прогрессивным расширением полимерных тринуклеотидных повторов n-(CGG), расположенных в некодирующей области на 5'-конце гена FMR1 в Xq 27,3. Это расстройство, связанное с Х-хромосомой; проявления наблюдаются у всех мужчин-носителей и у 35% женщин-носительниц. Этот тип наследования описывается как Х-сцепленный полудоминантный или Х-сцепленный доминантный с пониженной пенетрантностью. Клинические признаки, кроме умственной отсталости, включают некоторый дисморфизм, нарушения поведения и макроорхизм у постпубертатных мужчин. Из-за слабого фенотипа клиническая диагностика может быть затруднена, особенно у маленьких детей. Следовательно, все случаи умственной отсталости без очевидной причины должны быть проверены на синдром хрупкой X-хромосомы, часто это единственный способ идентифицировать случаи синдрома хрупкой X-хромосомы. Родителям и родственникам в таком случае необходимо предложить генетическое консультирование для предотвращения рецидива синдрома хрупкой Х-хромосомы в семье. Доступны цитогенетические и молекулярные диагностические тесты; последние более актуальны, они практически вытеснили предыдущие. Тесты на основе полимеразной цепной реакции используются для скрининга, а саузерн-блоттинг гибридизация является диагностическим тестом для выявления мутаций и премутации. Пренатальная диагностика возможна путем проведения саузерн-блоттинг гибридизации на образцах ворсинок хориона или амниотической жидкости. При консультировании семей с синдромом хрупкой X-хромосомы необходимо понимать сложности, связанные с премутацией и различной степенью выраженности проявлений у женщин-носительниц.

 

История

В течение длительного времени в популяции отмечалась повышенная заболеваемость умственной отсталостью у мужчин по сравнению с женщинами. В 1943 году Мартин и Белл описали семейную умственную отсталость, связанную с полом, без дисморфических признаков. В 1969 году Лубс обнаружил маркер Х-хромосомы в семье с умственно отсталыми мужчинами. Они и их мать имели сужение в конце длинного плеча Х-хромосомы. Этот хрупкий участок на Х-хромосоме дал название синдрому – синдром хрупкой Х-хромосомы (синдром ломкой Х-хромосомы). Геном, вызывающим синдром хрупкой X-хромосмомы, является FMR-1. Он был идентифицирован в 1991 году.

 

Этиология

Хромосомная аномалия; а именно, хрупкий участок на Xq27.3 используется в качестве диагностического маркера синдрома ломкой X-хромосомы. Но это расстройство не является хромосомным, оно вызвано мутацией гена FMR-1 на X-хромосоме в Xq27.3. Синдром хрупкой Х-хромосомы относится к группе нарушений, вызванных расширением триплетных повторов. Расширение тринуклеотидных повторов было идентифицировано как общий механизм наследственных нейродегенеративных заболеваний, включая спинальную и бульбарную мышечную атрофию (болезнь Кеннеди), болезнь Хантингтона, дендаторубро-паллидолуизальную атрофию (DRPLA), болезнь Мачадо-Джозефа (MJD), синдром хрупкой X-хромосомы, миотоническую дистрофию и атаксию Фридрейха. Почти все случаи синдрома ломкой Х-хромосомы вызваны экспансией повторов CGG в 5'-нетранслируемой области гена FMR-1.

Нормальные люди имеют от 6 до 50 повторов CGG на этом участке. Эти повторы стабильно передаются из поколения в поколение. У людей с синдромом хрупкой X-хромосомы число повторов увеличивается до более чем 200. Когда число превышает 200, ген FMR-1 становится метилированным и нефункциональным. Лица, у которых число повторов CGG находится между 50 и 200, называются носителями премутации. Носители премутации не имеют умственной отсталости, а мужчины-носители премутации называются Нормальными Передающими Мужчинами (NTM, Normal Transmitting Males).

Аллель с числом повторов CGG более 200 – это полная мутация. Все мужчины с полной мутацией являются умственно отсталыми. Около половины женщин с полной мутацией имеют психическую субнормальность или некоторые легкие фенотипические признаки синдрома ломкой Х-хромосомы.

Небольшая группа зарегистрированных случаев синдрома хрупкой Х-хромосомы имеет причиной внутригенную делецию или точечную мутацию в гене FMR-1.

 

Распространенность синдрома ломкой Х-хромосомы

Умственная отсталость, вызванная хрупкой X-хромосомой, была обнаружена во всей популяции, во всех этнических группах. В большинстве исследований распространенность синдрома хрупкой Х-хромосомы составляет 0,5–3% от умственно отсталых мужчин неизвестной этиологии. Есть сообщения и о более высокой распространенности – до 11%; возможно из-за строгих критериев отбора. В общей популяции синдром хрупкой X-хромосомы обнаруживается примерно у 1 из 4000 мужчин. Для женщин недавние крупные исследования установили распространенность носительниц премутации как 1/260 в общей популяции.

 

Клинические признаки

Фенотип у мужчин

Наиболее заметной особенностью и серьезной проблемой синдрома хрупкой Х-хромосомы является умственная отсталость. Связанные с этим дисморфические признаки часто неуловимы, что затрудняет клинический диагноз. Лицо длинное с выступающей нижней челюстью и большими ушами. Фенотип не выражен у маленьких детей и развивается с возрастом. Макроорхидизм (размер яичка более 30 мл) является важной особенностью у постпубертатных мужчин. Тем не менее, он не присутствует у всех мужчин с синдромом хрупкой X-хромосомы и не является специфическим для этого синдрома. К другим возможным признакам относятся гиперподвижность в пальцевых суставах, впалая грудь, пролапс митрального клапана, косоглазие и эпилепсия.

Поведенческий фенотип

Умственная отсталость у мужчин с синдромом хрупкой Х-хромосомы варьирует от легкой до глубокой, при этом у наиболее сильно затронутых синдромом мужчин умственная отсталость имеет степень от умеренной до тяжелой. Был описан ряд поведенческих характеристик, связанных с синдромом хрупкой X-хромосомы. Они включают гиперактивность, неспособность к продолжительной концентрации внимания, стереотипное поведение (взмахи руками, растирание рук, персеверативная речь, эхолалия), плохой зрительный контакт, уклонение от тактильных контактов и тревожность, связанную с социальными контактами. Многие из этих особенностей предполагают возможность наличия аутизма.

Проявления у женщин

Около половины женщин с полной мутацией демонстрируют некоторые проявления синдрома ломкой Х-хромосомы. Но женщины, как правило, страдают от него не так сильно, как мужчины.

Проявление у носителей премутации

Носители премутации не имеют каких-либо симптомов, они всегда клинически нормальны. Недавно сообщалось об обнаружении у носителей премутации синдрома, включающего тремор, атаксию и снижения когнитивных функций. Степень проявления этого синдрома увеличивается с возрастом, в результате 75% носителей премутации после 80 лет имеют тремор намерения и атаксию походки. 28% женщин с премутацией испытывают преждевременную яичниковую недостаточность.

 

Диагностика

Из-за отсутствия клинических диагностических критериев были разработаны простые системы подсчета для отбора лиц с целью тестирования на наличие синдрома хрупкой Х-хромосомы. Но эти системы оценки в основном полезны для популяционных исследований. Поскольку диагноз в каждом случае очень важен для конкретной семьи, каждый ребенок с необъяснимой умственной отсталостью должен проходить тестирование на синдром хрупкой Х-хромосомы.

Существует два метода диагностики. Один из них основан на исследовании хромосом с намерением выявить хрупкую Х-хромосому в особых условиях культивирования с дефицитом фолиевой кислоты. Цитогенетические тесты (основанные на демонстрации хрупкой Х-хромосомы) могут быть ложноотрицательными (из-за неподходящих условий культивирования) или ложноположительными (из-за хрупкого X E-участка вблизи хрупкого X A-участка синдрома хрупкой X-хромосомы). Молекулярные (ДНК) тесты бывают двух типов. Скрининговые тесты основаны на полимеразной цепной реакции (ПЦР) и просты. Случаи, отобранные с помощью ПЦР-теста, должны быть подтверждены с помощью саузерн-блоттинга. Саузерн-блот гибридизация обнаруживает мутации, а также премутации у мужчин и женщин.

У некоторых мужчин с синдромом хрупкой Х-хромосомы есть полная мутация в одних клетках организма и премутация в других. Такие мужчины известны как мозаичные, они могут иметь менее серьезную умственную недостаточность. Также известны мозаики в отношении метилирования.

Также может проводиться диагностический тест, основанный на использовании антител к белку FMR (продукт гена FMR-1) для обнаружения присутствия или отсутствия белка FMR в лимфоцитах или клетках корней волос. Этот тест может быть использован для диагностики пораженных синдромом мужчин; но он бесполезен для обнаружения носителей премутации и полной мутации женского пола.

 

Лечение

В настоящее время не существует лекарств от синдрома хрупкой X-хромосомы. Широкий спектр мер используется для того, чтобы позаботиться об их особых образовательных потребностях и сделать пострадавших людей независимыми и максимально интегрированными в общество. Фармакологические средства, такие как антидепрессанты или противосудорожные препараты используются по мере необходимости. Семьи пациентов должны быть предупреждены относительно заявлений о полезности мегавитаминов или альтернативных форм терапии для лечения умственной отсталости.

Генетика синдрома хрупкой X-хромосомы
Наличие премутации и вариабельной экспрессии у женщин-носителей затрудняет генетическое консультирование по поводу синдрома хрупкой Х-хромосомы. Важно понять сложности генетических аспектов синдрома хрупкой X, прежде чем консультировать семью и носителя синдрома хрупкой X-хромосомы. Носители премутации имеют CGG-повторы в количестве от 50 до 200. Аллели премутации с таким промежуточным числом повторов нестабильны. При передаче от одного поколения к следующему поколению через женщину число повторений увеличивается. Если число повторений становится больше 200, говорят, что премутация преобразуется в полную мутацию. Вероятность того, что премутация преобразуется в полную мутацию, увеличивается с увеличением количества повторов в аллеле премутации. Увеличение размера повторов происходит только тогда, когда премутация передается женщиной. Когда мужчина передает премутацию следующему поколению, количество повторов не увеличивается, и, таким образом, отсутствует риск развития синдрома хрупкой Х у потомков мужчины-носителя премутации (также известного как нормальный передающий мужчина – NTM). Таким образом, NTM, скорее всего, повлияет на внуков, чем на брата. Этот факт наблюдался задолго до того, как были идентифицированы мутация и премутация, он известен как «парадокс Шермана».

 

Генетическое консультирование

Связанная с синдромом умственная отсталость и высокий риск рецидива делают генетическое консультирование необходимым для семей с синдромом хрупкой Х-хромосомы. Наличие молекулярных тестов делает возможным обнаружение носителей и пренатальную диагностику. Важнейшим этапом является диагностика случая поражения. Все умственно отсталые дети должны быть обследованы на синдром хрупкой Х-хромосомы. Мать человека с синдромом хрупкой Х-хромосомы обязательно является носителем. У нее может быть полная мутация или премутация. Вероятность того, что она передаст Х-хромосому с мутацией (или, в зависимости от обстоятельств, премутацией) своим сыновьям или дочерям, составляет 50%. Таким образом, вероятность того, что ее потомки не наследуют Х-хромосому с мутацией (и не будут затронуты), также составляет 50%. Если мать является носителем полной мутации, она передаст ее 50% своих сыновей, которые будут поражены синдромом. Она также передаст мутацию 50% своих дочерей, но нет никакого способа предсказать, будут ли у дочери с полной мутацией клинические проявления, и если да, то несколько серьезным будет умственная отсталость. Это связано с тем, что степень выраженности проявлений у женщин с полной мутацией сильно варьирует; возможно, в зависимости от схемы инактивации X-хромосомы.

Если мать является носителем премутации, вероятность того, что ее потомки унаследуют нормальную Х-хромосому, составляет 50%. Остальные 50% унаследуют другую хромосому. Но то, изменится ли премутация на полную мутацию, будет зависеть от количества повторов в премутационной аллели матери. Если число повторов у матери находится между 55 и 59, риск превращения премутации в полную мутацию составляет 5,4%. Риск возрастает при увеличении числа повторов и становится почти 100%-ным, когда число повторов в премуляционной аллели превышает 100. Если количество повторов у матери составляет от 60 до 80; риск превращения премутации в полную мутацию варьируется от 19% до 50%. Для повторов числом от 80 до 100 риск варьируется от 73 до 87%.

Дочери женщины-носительницы и ее родственницы по материнской линии (сестры, дочери сестер) должны быть проверены на наличие носительства. Следует предпринять попытку обучить семью обсуждать с родственниками вопрос о необходимости выявления носителей и генетических консультаций для предотвращения рецидивов умственно отсталых детей в семье.

 

Пренатальная диагностика

Женщинам-носительницам должны быть предоставлены генетические консультации и предложена пренатальная диагностика. Надежный пренатальный диагноз проводится с помощью саузерн-блоттинга в образце ДНК, полученном из ворсин хориона или амниотической жидкости. Рождения больного ребенка можно избежать, прерывая беременность, если у плода обнаружена полная мутация.

Для семьи и консультанта должно быть ясно, что фенотип и интеллект женского плода с полной мутацией не могут быть предсказаны никакими пренатальными тестами, и что около 50% женщин-носительниц полной мутации фенотипически нормальны. Умственная отсталость при синдроме хрупкой X-хромосомы, являющаяся одной из основных причин умственной отсталости в популяции, также была протестирована и признана целесообразной в отношении скрининга населения в целом на предмет выявления женщин-носительниц и предоставления им пренатальной диагностики для предотвращения рождения умственно отсталого ребенка.

У мужчин-носителей расширенных аллелей (55–200 CGG-повторов; диапазон премутации) гена умственной отсталости, связанной с хрупкой X-хромосомой (FMR1), было недавно описано нейродегенеративное расстройство – синдром тремора / атаксии (FXTAS), связанный с синдромом хрупкой Х-хромосомы. Основные проявления этого синдрома включают тремор намерения, атаксию походки и паркинсонизм у мужчин старше 50 лет. Считается, что это заболевание является относительно распространенным и может поражать 1 из 3000 мужчин в возрасте старше 50 лет в общей популяции. Это повышает вероятность того, что некоторые пациенты с эссенциальным тремором (ET) могут иметь расширенные аллели гена FMR1. В настоящее время, когда выяснилось, что мужчины-носители подвержены риску развития тремора / атаксии, связанных с синдромом хрупкой Х-хромосомы (FXTAS), скрининг стал менее очевидным, поскольку он может привести к нежелательному предсимптомному диагнозу этого расстройства.

 

Источник: orpha.net

2020 © Все права защищены 365 Med.ru