Эпидемиология, патогенез и этиология острого лейкоза

Майкл Фигель

Пер. с анг. Н.Д. Фирсовой

 

Эпидемиология и заболеваемость

Острый миелоидный (ОМЛ) и острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ) – редкие заболевания, на которые приходится около 1,3% и 0,4% всех новых случаев рака в США. Хотя общая заболеваемость лейкемией стабильна с 1975 года (13 новых случаев на 100 000 населения в 1975 году и 14 новых случаев на 100 000 в 2012 году), за последнее десятилетие оценка новых случаев ОМЛ и ОЛЛ показывает увеличение в среднем на 2,2% и 0,6% соответственно.

Международная и американская статистика

Годовое число новых случаев на 100 000 населения – 1,7 для ОЛЛ, и 4,0 для ОМЛ в США, аналогичные показатели наблюдаются в других промышленно развитых странах, таких как Германия с 5,2 новыми случаями ОМЛ и 1,6 ОЛЛ в 2010 году и Великобритании с 4,5 случаями ОМЛ и 1,0 ОЛЛ. Другими словами, заболеваемость в этих трех странах составляет около 35 000 новых случаев в год. 5-летняя выживаемость оценивается в 25,9% для ОМЛ и 67,5% для ОЛЛ, эти заболевания ответственны за, по крайней мере, 12 000 смертей в 2015 году только в США.

Возраст, пол и этнические различия

Обе формы острого лейкоза имеют связь с возрастом, но различную. В то время как у ОЛЛ пик в детстве, ОМЛ чаще встречается у пожилых людей. Соответственно, средний возраст при постановке диагноза для ОМЛ составляет 67 лет и 14 лет для ОЛЛ.

ОМЛ больше подвержены мужчины (4,8 новых случая у мужчин против 3,3 у женщин), в то время как у ОЛЛ нет выраженной гендерной разницы (1,9 новых случая у мужчин и 1,5 у женщин). У кавказцев самая высокая заболеваемость ОМЛ, в то время как люди, происходящие от коренных североамериканцев, имеют самую низкую заболеваемость. В случае с ОЛЛ самая высокая заболеваемость отмечается у людей латиноамериканского происхождения, а самая низкая – у людей с цветной кожей.

 

Биология и патогенез острой лейкемии

Как миелоидный, так и лимфоцитарный острый лейкоз возникает из-за генетических поражений в гемопоэтических клетках-предшественниках. Линия прародителя, в которой происходит повреждение, определяет тип лейкемии (лимфоидный или миелоидный), наименее безопасны конкретные специфичные для линии клетки-предшественники, которые повреждены. Эти трансформированные клетки называются лейкоз-инициирующими клетками (ЛИК), но они не обязательно содержат гемопоэтические стволовые клетки.

ЛИК представляют собой небольшое меньшинство среди всей популяции лейкемических клеток; оба типа обладают способностью к самообновлению и небольшой дифференциации. Они могут быть идентифицированы по функциональным характеристикам (т. е. репопуляционному потенциалу у мышей) и фенотипированию маркеров клеточной поверхности (например, CD34, CD38 и человеческого лейкоцитарного антигена-DR [HLA-DR]).

Лейкемическая масса, образуя большую часть опухолевой нагрузки, не обладает свойствами стволовых клеток и, следовательно, не обладает способностью к трансформации или вызыванию рецидива у мышей. Однако эта масса отвечает за симптомы заболеваний: чрезмерный рост костного мозга с истощением здоровых предшественников и последовательная гемопоэтическая недостаточность с (пан-) цитопенией и случайным гиперлейкоцитозом в периферической крови, что приводит к ишемии органов вследствие «белых сгустков», включающих лейкозные бласты, с последующим отказом органов.

 

Этиология острого лейкоза

Хотя генетические нарушения в гемопоэтических стволовых клетках, которые приводят к злокачественной трансформации, не до конца выяснены, было идентифицировано несколько факторов риска развития острого лейкоза. Однако большинство пациентов с острым лейкозом не отвечают ни одному из этих состояний.

Воздействие ионизирующего излучения

Ионизирующее излучение может приводить к мутациям, делециям или транслокациям ДНК, индуцируя разрывы двойной цепи в гематопоэтических стволовых клетках дозозависимым образом. Лейкозогенный эффект ионизирующей радиации уже давно выявлен, главным образом из-за роста заболеваемости как ОМЛ, так и ОЛЛ у выживших в атомной бомбардировке и радиологов, подвергшихся воздействию высоких доз радиации. Аналогичным образом радиация, используемая в лечении рака, может быть ответственна за развитие острого лейкоза.

Воздействие бензола

Известно, что воздействие бензолов увеличивает риск развития ОМЛ и МДС (миелодиспластического синдрома) в течение нескольких десятилетий. По-видимому, существует зависимость от дозы, при этом более низкие уровни содержания бензола повышают риск МДС, но не ОМЛ; определен порог, который можно считать безопасным. Существует также связь с развитием ОЛЛ, и во многих странах острый лейкоз, возникающий после экспозиции бензола во время работы, признан профессиональным заболеванием.

Образ жизни

Не только воздействие химических веществ, но и образ жизни может повлиять на развитие ОМЛ и ОЛЛ. Хотя патофизиологические механизмы неизвестны, было доказано, что избыточный вес и курение увеличивают риск развития острого лейкоза. Нет четких доказательств роли потребления алкоголя в развитии ОМЛ и ОЛЛ у взрослых, но известно, что потребление алкоголя родителями увеличивает риск развития детской лейкемии.

Генетические условия

Существует несколько генетических нарушений, имеющих преимущественно системные проявления, связанных с развитием острого лейкоза, например, синдром Дауна и синдром Ли Фраумени. Кроме того, унаследованные синдромы дисфункции костного мозга, такие как анемия Фанкони и синдром Швахмана-Даймонда, обусловливают предрасположенность к развитию миелоидных неоплазий и острого лейкоза.

Кроме того, существуют редкие формы семейного острого лейкоза, в которых затронуты определенные гены, а семьи проявляют незначительные или иногда не предшествующие лейкозу гематопоэтические аномалии.

Предшествующие патологии крови и костного мозга: вторичный острый миелоидный лейкоз

Злокачественные, а также несколько незлокачественных миелоидных расстройств повышают риск развития ОМЛ, который называется в этом случае вторичным ОМЛ (вОМЛ). Наиболее известен ОМЛ, вторичный по отношению к МДС; классификация Всемирной организации здравоохранения признает ОМЛ, связанный с миелодисплазией, отдельной нозологической единицей.

МДС – это весьма разнообразная группа заболеваний, и риск трансформации в ОМЛ значительно варьируется между различными подгруппами. В целом, риск МДС может быть оценен морфологическим подтипом (где наименьшую выживаемость имеют формы с увеличением количества бластов RAEB-1 (5-9%) и RAEB-2 (10-19%)), но более точно отражается в пересмотренной международной системе прогнозирования (IPSS-R), в которой учитываются цитопения, количество бластов и цитогенетика. Анализируя эти данные, можно оценивать вероятность выживания и выявлять группы с очень высоким риском трансформации в ОМЛ (например, в группе пациентов с очень высоким риском 25% трансформируется в ОМЛ в течение 0,7 года). Другие миелоидные неоплазии, представляющие риск трансформации в ОМЛ, включают существенную тромбоцитопению, истинную полицитемию и первичный миелофиброз.

Некоторые незлокачественные заболевания также способствуют увеличению риска развития острого лейкоза, но механизм этого неясен. Наиболее распространенные из них – пароксизмальная ночная гемоглобинурия и тяжелая апластическая анемия. Большинство пациентов с этими заболеваниями страдают от осложнений, не связанных с острым лейкозом, но это может измениться с появлением более эффективных методов лечения (например, биотерапии), что приведет к увеличению выживаемости за счет сокращения незлокачественных осложнений (таких как тромбоз), но с неизвестным эффектом в отношении развития вОМЛ.

Аутоиммунные состояния

Пациенты с аутоиммунными заболеваниями (например, ревматоидным артритом), получающие иммунодепрессанты, имеют повышенный риск развития МДС или ОМЛ. Однако, поскольку дозы этих иммуносупрессоров, включая химиотерапию (метотрексат и циклофосфамид) невысоки, риск развития миелоидных неоплазий, связанных с терапией, также незначителен.

Вирусы

Нет доказательств вирусной инфекции в патогенезе ОМЛ. В некоторых подмножествах острого лимфоцитарного лейкоза отмечалась связь вирусных инфекций с патогенезом, например, Т-клеточной лейкемии у взрослых (лимфомы, вызванной Т-лимфотропным вирусом человека типа I) и лимфомы Беркитта (лейкемии, связанной с вирусом Эпштейна-Барр), но также с иммуносупрессией (например, синдром приобретенного иммунодефицита) и коинфекцией малярии.

 

Источники

*Horton SJ, Huntly BJ. Recent advances in acute myeloid leukemia stem cell biology. Haematologica. 2012;
*Arber DA, Brunning RD, LeBeau MM, et al. Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities. In: World Health Organization Classification of Tumours of Haematopooietic and Lymphoid Tissues. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (eds). Lyon: IARC Press; 2008;
*Döhner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;
*Marcucci G, Maharry K, Radmacher MD, et al. Prognostic significance of, and gene and microRNA expression signatures associated with, CEBPA mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with high-risk molecular features: a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2008;
*Devillier R, Gelsi-Boyer V, Brecqueville M, et al. Acute myeloid leukemia with myelodysplasiarelated changes are characterized by a specific molecular pattern with high frequency of ASXL1 mutations. Am J Hematol. 2012;
*Miller CA, Wilson RK, Ley TJ. Genomic landscapes and clonality of de novo AML. N Engl J Med. 2013.